基因编辑/基因疗法相关研究最新进展（2026年9月）

【1】Nature Materials：开发了一种“现成的”T细胞激活系统，该系统能够实现高效且安全的体内T细胞激活和转染，用于基因编辑以治疗多种疾病

2026-08-21报道，厦门大学田华雨，方华攀和山东省肿瘤医院陈小元共同通讯在Nature Materials 在线发表题为An inherent T cell-activating mRNA delivery carrier for in vivo CAR T generation的研究论文。

该研究报道一种固有的T细胞激活聚合物-脂质纳米颗粒，其使得无配体的、高效的体内T细胞mRNA转染和激活成为可能。这种mRNA递送载体——由对甲苯磺酰精氨酸（RT）修饰的寡聚乙烯亚胺基脂质纳米颗粒（ERTLNPs）组成——在全身给药后优先介导脾脏中的mRNA转染。

在没有外源刺激的情况下，ERTLNPs固有地激活T细胞，触发强效的mRNA表达和增殖。机制上，ERTLNPs参与PI3K/AKT/mTOR信号轴以重编程T细胞代谢，促进扩增并抑制耗竭。

通过ERTLNPs全身递送编码成纤维细胞激活蛋白CAR的mRNA，有助于功能性CAR T细胞的原位生成，这些CAR T细胞在癌症和纤维化模型中有效清除了病理性成纤维细胞，且脱靶效应最小。这种无配体的、代谢重编程mRNA递送系统为体内CAR T细胞生成提供了一种临床可转化的方法。

原文：nature.com/articles/s41563-026-02675-7

【2】Nature：双基因敲除让CAR-T细胞“破障杀敌”，实体瘤治疗或迎来新突破！

 2026-08-14报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“In vivo genome-wide CRISPR screens of human T cells in solid tumours”的研究报告中，来自格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校的科学家们通过研究，利用全球首个可在活体动物内进行全基因组CRISPR筛选的技术平台，锁定了两个限制CAR-T细胞抗肿瘤活性的关键基因，敲除这两个基因后，编辑过的T细胞在多个小鼠实体瘤模型中展现出强劲的清除能力。

研究者指出，这些编辑过的细胞在肿瘤外部与普通细胞无异，差别只在进入肿瘤微环境后才显现，这恰恰是我们追求的理想编辑效果，这种筛选平台的开放性和通用性将催生更多发现，此次发表的两大基因此次只是“开胃菜”。从技术路径看，该研究最大的贡献在于构建了一套可规模化、普适性强的活体筛选框架，使科学家能够在接近临床实境的条件下，系统发掘提升T细胞疗效的基因靶点。以往在培养皿中被掩盖的、依赖复杂体内环境才显现的基因功能，如今得以暴露。通过组合敲除P2RY8和GNAS，研究证明了“解除迁移抑制”与“抵抗功能抑制”可以协同增效，为多靶点基因编辑策略提供了直接证据。

当然，从动物模型到人体应用仍有距离，临床转化尚需更大规模的毒理学和药效学验证。但这项研究无疑照亮了前路—它首次证明，在活体肿瘤这个极端环境中进行系统性的基因筛选是可行的，而自然进化赋予T细胞的诸多“紧箍咒”，正被人类用基因剪刀逐一破除，对于亟待新疗法的实体瘤患者而言，这无疑是一线充满科学底气的曙光。

原文：doi：10.1038/s41586-026-10906-9

【3】npj Breast Cancer：全基因组分析有望揭示遗传性乳腺癌卵巢癌的新型候选基因

2026-08-25报道，近日一篇题为“Multi-omics analysis in suspected hereditary breast and ovarian cancer cases reveals novel candidate susceptibility factors”发表在了npj Breast Cancer杂志上。

文章中，研究人员选取了134例乳腺癌和/或卵巢癌患者，所有人都曾接受过常规13基因检测且结果均为阴性。为了在这批“无解”的病例中寻找遗传学线索，研究者动用了远超市面常规检测的技术组合：全基因组测序、全转录组测序、光学基因组图谱以及移动元件分析，这四种技术分别从DNA序列、基因表达水平、基因组结构变异和转座子插入四个维度，对样本进行了近乎“地毯式”的扫描。

功夫不负有心人，在这134例患者中，研究人员最终在18人身上找到了位于DNA修复基因中的致病性或可能致病性变异，这些基因包括多个RECQ解旋酶家族成员以及其他DNA修复相关基因。尤其值得注意的是，他们发现了一个FANCM基因的基因内缺失，以及6个罕见的移动元件插入事件—后者是指基因组中的“跳跃基因”意外插入了DNA修复基因内部，从而破坏了基因的正常功能。这类变异在常规靶向测序中极难被发现，因为它们不表现为单碱基改变，而是涉及大片段的结构性异常或基因内部的“外来插入物”。

如果说找到这些新候选基因是该研究的第一个亮点，那么将多基因风险评分纳入风险评估则是第二个值得关注的发现。研究人员引入了一种包含306个单核苷酸多态性的多基因风险评分（PRS306），用于估算个体的终生乳腺癌风险。结果显示，在75名女性中，加入PRS306后其预估终生风险发生了至少5个百分点的偏移。这种偏移并非单向的—有些携带罕见DNA修复基因变异的女性，风险估计被向上修正；而另一些女性的风险估计则被向下调整。换句话说，多基因背景可以在罕见变异的基础上进一步“加码”或“减码”，让风险预测更贴近个体的真实情况。

Steinemann博士在总结时指出，这些发现凸显了“额外基因”在DNA修复和基因组稳定性中的关键作用，也为那些家族史高度可疑但常规检测阴性的家庭提供了新的候选基因方向。Golas博士则补充道，随着基因组测序项目的不断增加，科学界将能更好地评估罕见遗传变异的临床意义，德国的genomDE试点项目正是朝着这个方向迈出的重要一步。

这项研究或许不在于它找到了多少个具体的新基因，而在于其示范了一种“穷追不舍”的研究策略，当常规手段走到尽头时，借助全基因组测序和光学基因组图谱等更精密的技术组合，仍有可能从基因组的隐秘角落里揪出致病元凶。对于那80%以上在常规检测中“查无实据”的HBOC疑似家庭而言，这项研究传递了一个明确信号：阴性报告未必意味着遗传风险不存在，可能只是现有的检测工具还不够“眼尖”。

从临床角度看，这项研究的意义在于为“检测阴性”的患者群体提供了新的解释框架。目前，德国各地的家族性乳腺癌和卵巢癌中心及中国的遗传咨询门诊都在面临同样的困境：大量有明确家族史的人带着“未找到致病变异”的结果离开诊室，既无法获得针对性的早期筛查建议，也难以决定是否需要预防性手术。全基因组测序的普及和多基因风险评分的优化，或许能在未来为这些人提供更精确的答案。但至少现在，研究者们已经用134个家庭的样本证明了一件事：那些“查不出来”的致癌基因，并非不存在，只是藏得比我们想象的更深。

原文：doi：10.1038/s41523-026-01003-1.

【4】Nature Reviews Bioengineering：魏文胜课题组综述线粒体基因组编辑技术进展与疾病应用

2026-09-04 报道，2026年8月26日，魏文胜课题组受邀在Nature Reviews Bioengineering在线发表题为Mitochondrial genome editing的综述文章。

论文系统梳理了线粒体基因组编辑技术的发展历程，重点总结了突变线粒体DNA（mtDNA）靶向清除和线粒体碱基编辑两类主要策略，介绍了相关技术在疾病模型构建和潜在治疗中的应用，并对领域面临的关键挑战及未来发展方向进行了展望。

昌平国家实验室博士后张小雪（共同通讯作者）和北京大学博士生魏晓旭为论文共同第一作者。该研究得到昌平国家实验室、北大-清华生命科学联合中心、北京大学生物医学前沿创新中心以及基因功能研究与操控全国重点实验室的支持。

原文：https://rdcu.be/fCdti

【5】重庆医科大学龙泉鑫/石小枫/黄爱龙/别梦军发现NDK借IRF3之手改写肺癌基因组

 2026-09-04报道，2026年9月1日，重庆医科大学龙泉鑫、石小枫、黄爱龙及别梦军共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为Intratumoral Mycobacterium abscessus promotes cytidine deaminase mutagenesis in non-small cell lung cancer的研究论文，该研究给出了肯定答案，并将矛头指向一种特殊的细菌效应蛋白。

研究团队对43例非小细胞肺癌患者的肿瘤及癌旁组织进行多组学分析，发现脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）与APOBEC3A突变特征显著相关。

更值得关注的是治疗转化。团队开发了一种靶向NDK的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体），可选择性清除细菌内部的NDK，从而抑制APOBEC3A激活及相关突变表型。在异种移植和自发肺癌小鼠模型中，干扰NDK均能降低肿瘤负荷和突变水平。

这项研究揭示了“细菌效应蛋白→宿主组氨酸磷酸化→突变酶激活”的跨界信号轴，将瘤内微生物定植与肿瘤基因组进化直接相连。需客观指出，研究仍以细胞和动物模型为主，脓肿分枝杆菌在人类肺癌中的普遍性及其临床干预价值，还需更大规模队列验证。

但这一发现无疑为阻断微生物驱动的肺癌突变开辟了新思路——或许未来，靶向细菌蛋白的药物能成为抗癌工具箱中的新利器。

原文：nature.com/articles/s41392-026-02878-z

【6】Adv Sci：复旦大学李俊杰/邵志敏发现肿瘤细胞经趋化因子重编程巨噬细胞，驱动三阴性乳腺癌免疫耐药

 2026-08-31 报道，2026年8月24日，复旦大学李俊杰、邵志敏共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为CHST1 Drives Immunotherapy Resistance in Triple-Negative Breast Cancer by Orchestrating an Immunosuppressive Microenvironment via the NKRF–CCL20–Macrophage Axis的研究论文。

本研究对新辅助化疗联合免疫治疗队列开展基线转录组图谱分析，筛选出碳水化合物磺基转移酶1（CHST1）作为潜在耐药相关基因。多项临床数据集显示，CHST1高表达与免疫治疗应答不佳、临床预后较差相关。

体外功能实验表明，CHST1/Chst1对肿瘤细胞自身的增殖、迁移及侵袭能力几乎无影响；但体内实验证实，该基因可通过依赖机体免疫背景的方式促进肿瘤生长。机制研究证实：CHST1可结合NF-κB抑制因子（NKRF），抑制NKRF入核，而NKRF核定位减少会促进NF-κB通路下游CCL20表达上调。

肿瘤细胞CCL20敲除与回补实验进一步证实，CCL20能够介导巨噬细胞募集，并诱导巨噬细胞向M2型极化重塑。在TNBC同源移植瘤模型中，药物阻断CCR6可增强抗PD-1疗法的抗肿瘤效果。最后，CHST1–NKRF–CCL20表达特征谱具备分层评估免疫治疗应答的潜在临床价值。

综上，本研究构建CHST1–NKRF–CCL20调控通路模型，并证实阻断CCR6是一种具备潜力的治疗策略。

原文：doi.org/10.1002/advs.77356